可以分為家族性（先天性）和繼發性。家族性噬血細胞綜合徵的病因有：PRF基因缺陷（家族性噬血細胞綜合徵2型）、MUNC13.4基因缺陷（家族性噬血細胞綜合徵3型）、突觸融合蛋白11缺陷（STX11或家族性噬血細胞綜合徵4型）和突觸融合蛋白的結合蛋白2缺陷（STXBP2或家族性噬血細胞綜合徵5型）。溶酶體轉運的突變、(LYST or Chediak-Higashi)， RAS相關的蛋白27A突變 (RAB27A or Griscelli 2)和接合接蛋白3 B1亞單位突變(AP3B1 or Hermansky-Pudlak2) 。噬血細胞綜合徵可以繼發於嚴重感染、腫瘤、風溼病和某些代謝性疾病。EB病毒是最常見的感染相關的噬血細胞綜合徵的病因。禽流感和嚴重急性呼吸道綜合症（SARS）也可引起噬血細胞綜合徵甚至導致死亡