原發性肝癌發病最密切的因素是肝炎後肝硬化，在我國肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒感染的背景，乙肝病毒感染致慢性肝炎再發展成肝硬化，最後進展為肝癌，是最主要的發病機制。西方國家以丙肝病毒感染常見，也多循上述機制進展至肝癌，部分患者在慢性肝炎階段就可發展為肝癌。另外肝癌的發生還與下列因素有一定關係，食物及飲水，長期大量飲酒導致酒精性肝硬病，並在此基礎上的肝纖維化及肝硬化過程都可以引起肝癌。
乙肝病毒及丙肝病毒感染者經常飲酒將會加速肝硬化的形成和發展，促進肝癌的發生。長期進食黴變食物或含亞硝胺的食物，食物缺乏微量元素及飲用藻類毒素汙染的水等，都與肝癌發生有密切關係。毒物與寄生蟲、亞硝胺類、偶氮芥類、有機氯農藥等化學物質是可疑的致肝癌物質，血吸蟲及華支睪吸蟲感染均易導致肝癌。肝癌的家族聚集現象既與遺傳易感性有關，也與家族飲食習慣及生活環境有關，不同種族人群肝癌發病率也不同。