區分普通的龜頭炎和梅毒，一個是看臨床特點，另一個是看化驗檢查。梅毒是由梅毒螺旋體感染所引起的一種全身性性傳播疾病，在一期梅毒的時候，可以表現為龜頭部的硬下疳，主要是局部不痛不癢的硬結和潰瘍。二期梅毒可以在龜頭部位出現黏膜損害，主要是邊界清晰的紅斑、糜爛，通常也沒有痛和癢的症狀。如果是抽血化驗梅毒抗體，它是陽性。
普通的龜頭炎可以由局部物理刺激所引起，表現為紅斑、腫脹、糜爛、滲出，也可以由黴菌感染引起，往往局部紅斑表面有白色的奶酪狀分泌物，容易刮除，做真菌檢查可以查到有念珠菌。如果抽血查梅毒抗體，則為陰性。