典型預激綜合徵的主要病因是先天房室環的解剖和電生理連接發育異常、遺傳因素，好發於存在預激綜合徵陽性家族史或PRKAG2基因異常的群體，無明確誘發因素。
1、先天房室環解剖及電生理連接發育異常：絕大多數患者為散發，現認為其發病機制主要是房室環解剖及電生理連接發育異常，發育過程中遺留的一些散在的房室相連心肌最後沒有凋亡，則形成了預激綜合徵的病理解剖基礎—房室旁路。
2、遺傳因素：少部分預激綜合徵患者可能存在家族史，PRKAG2基因異常與家族性預激綜合徵的發生相關。
3、疾病因素：瓣膜病、各類心肌病、冠心病、高血壓性心臟病、心臟外傷等均可伴有預激綜合徵。研究表明，隨著後天心臟病的發生加重了先天異常引發的預激綜合徵，使其表現出來。