流行性感冒引起大流行的主要原因是甲型流感病毒容易形成新的亞型，甲型流感病毒除了感染人外，還可引起禽、豬等多種動物感染，易於發生變異。甲型流感主要是血凝素和神經氨酸的變異，流感病毒發生變異的形式主要是抗原漂移和抗原轉換兩種形式。抗原漂移是由於基因組發生突變導致抗原發生小幅度的變異，不產生新的亞型，屬於亞型內的變異，其出現頻率較高有累及效應，當達到一定程度後可引起中小型的流感流行。而抗原轉換是由於編碼基因變異幅度大，往往產生強的致病株，人體原免疫力對於變異產生的新亞型可完全或部分無效，可引起大流行。不過發生抗原轉換的頻率較低，發生緩慢。病毒抗原變異發生很快，導致人類無法獲得對流感病毒的持久免疫力，同時也為疫苗的研製帶來了困難。