單純皰疹與手足口病的區別可通過感染的病毒類型、水皰分佈、表現及患者症狀識別。如Ⅰ型單純皰疹由皰疹病毒感染引發，僅頭面和口唇部有小水皰，水皰皰壁薄且易破裂糜爛，易復發，患者極少發熱。手足口病是柯薩奇病毒感染引起的急性傳染病，學齡前兒童易感染，一般出現在手掌、手指、足部和口腔部位，水皰扁平呈珍珠白色，周圍有紅暈，皰壁比較厚不易破裂，患者可合併發熱，嚴重者甚至引發腦炎等疾病。