目前賁門癌的病因學尚不清楚，但無證據表明賁門癌具有遺傳性。目前認為賁門癌的病因主要與不良生活習慣和飲食習慣相關，如長期吸菸的患者，菸草吸入對口咽和食管，甚至賁門處的黏膜都會造成損害。而在損傷後的修復過程，若呈現過度的表現則為腫瘤埋下隱患。

喜愛醃製飲食的患者，由於亞硝酸鹽類攝入過量，造成食管黏膜的慢性炎症改變，炎症損傷後，身體自發的修復過程過度是腫瘤的開端。部分患者喜飲熱湯或進食燙食，過熱的飲食容易燙傷食管黏膜或賁門黏膜，修復過程中同樣可能造成增殖過度而引發腫瘤。患者由於長期外食，合併幽門螺桿菌感染，造成反覆發作的胃炎、胃糜爛以及胃潰瘍遷延不愈，此時的慢性胃黏膜損傷也可引發相應部位的惡性腫瘤。