臨床上多系統萎縮病因尚未明確，仍在研究調查中。病理中發現多系統萎縮的特徵性病理改變，為少突膠質細胞中發現有α-突觸核蛋白包涵體，同種包涵體亦出現於路易體痴呆或帕金森患者中，以上提示多系統萎縮類疾病可能與α-突觸核蛋白的聚集有關。多系統萎縮有16%左右的遺傳相關性，除遺傳因素外，有機溶劑、重金屬接觸等環境因素也可誘使多系統萎縮發病。