十二指腸潰瘍屬於高酸性疾病，需要聯合治療。十二指腸潰瘍發生時用抑酸類藥物，即質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑治療，質子泵抑制劑通常建議空腹服用。此外需要服用中和胃酸、保護胃黏膜的藥物，如鉍劑或鋁鎂合劑，可以於潰瘍表面形成一層保護膜，促進潰瘍癒合，也可以服用康復新等祛腐生肌促進癒合藥物，加強修復。

如果十二指腸潰瘍由於幽門螺桿菌引起，還需進行清菌治療，即三聯或四聯治療，包括抑酸藥、青黴素族、大環內酯類和黏膜保護劑。常用藥物包括奧美拉唑、阿莫西林、克拉黴素以及膠體果膠鉍等。