引起手足口病常見的病毒類型主要有柯薩奇病毒A型、柯薩奇病毒B型、腸道病毒71型、ECHO病毒。每個類型的病毒有很多血清型，比如柯薩奇病毒A型具有2型、9型、10型、11型等，柯薩奇病毒B型有7型、11型等；另外，腸道病毒71型很容易引起重症手足口病，進而導致患者死亡。

如果機體患有手足口病後產生的抗體，能維持較長時間，但各個血清型之間交叉免疫反應比較少，所以並不意味著以後不會再得手足口病。因為該血清型的病毒雖然不會再導致手足口病，但其他血清型的病毒還可以導致手足口病。所以手足口病可以反覆出現，因為導致手足口病的病毒並不是只有一種。