亞急性感染性心內膜炎應及早治療，可以提高治癒率，在應用抗生素治療之前，應該抽取足夠的血液進行血培養，以明確病原菌採用有效的抗菌素，才是治癒本病的最根本因素。抗生素治療4-6周，可以使本病死亡率減少30%-50%，抗生素的選擇一般是選擇大劑量的青黴素類、鏈黴素、頭孢菌素類等殺菌劑，並且維持血中有效的殺菌濃度，如青黴素G、阿莫西林、慶大黴素、氨苄西林、萬古黴素，或者是三代頭孢菌素，如頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢曲松等，都是作為首選的治本病的抗生素。如果是真菌性引起的，那麼就可以使用二性黴素B為首選。