手足口病的發生大多數是由於腸道病毒感染引起，腸道病毒通過消化道或者是呼吸道進入人體，從而導致發生手足口病。由於手足口病多樣化的症狀，同時還伴有一些重症和危重症患者，目前它的發病機制並沒有完全研究清楚。大多數人認為手足口病是由於腸道病毒感染，通過呼吸道或者是消化道進入人體之後，在咽部或者是腸道上皮與相應的病毒受體結合，從而引起組織器官發生一系列的炎症反應。
當然也有極少數患者由於病毒在靶器官廣泛複製，從而引起重症感染，從而導致機體發生多種的併發症。