遺傳性大皰性表皮鬆解症目前仍然沒有標準化的或廣泛適用的、特異性及安全性較高的治療方式，主要是多學科綜合治療，可以提高遺傳性大皰性表皮鬆解症患者的生活質量，降低病死率。
一、一般治療
1、保護皮膚，減少摩擦，防止水皰發生。
2、出現水皰時可挑破水皰，抽出皰液，防止水皰進一步擴大。
3、預防和治療繼發感染，保持創面清潔，必要時每日或隔日清潔創面。
二、藥物治療
1、系統口服抗生素阻止繼發膿皰病，系統使用四環素類，如米諾環素膠囊、多西環素膠囊，對單純的遺傳性大皰性表皮鬆解症有一定的療效。
2、沙利度胺能改善患者癢疹的症狀。
3、為補充皮損處丟失的營養，可以口服多種維生素及微量元素，如維生素E以及鋅和鐵的補充。
4、水皰破裂可用抗炎製劑，如複方多粘菌素B軟膏、莫匹羅星軟膏。
三、手術治療
少數交界型遺傳性大皰性表皮鬆解症及營養不良型遺傳性大皰性表皮鬆解症患兒，可行狹窄擴張術、尿道鬆弛術和手指、足趾間假蹼鬆解術等，長期不愈的糜爛行皮片移植。如果發生了鱗狀細胞癌，應將病損完全切除。有些交界遺傳性大皰性表皮鬆解症患者，必要時氣管切開，維持自主呼吸，避免氣道梗阻而死亡。
四、其他治療
骨髓移植等幹細胞移植療法：移植有親緣關係的供者骨髓，患者皮膚黏膜原有皮疹好轉，水皰糜爛數量減少，但是仍在長期隨訪中。