視神經損害主要累及視神經和視交叉，脊髓損害好發於胸段和頸段，目前視神經脊髓炎發病機制尚不明確，但已經證實病變早期水通道蛋白4有丟失、活動病灶內明顯嗜酸粒細胞浸潤，以及血管周圍特徵性的免疫複合物沉積，均支持視神經脊髓炎是靶向為血管周圍區域的體液免疫性疾病。
視神經脊髓炎是特發性嚴重的中樞神經系統脫髓鞘疾病，視神經和脊髓先後或同時受累的急性或亞急性脫髓鞘病變，主要侵犯目標是視神經和脊髓。視神經脊髓炎病理改變為脫髓鞘、硬化斑和壞死空洞形成，伴血管周圍炎性細胞浸潤。視神經脊髓炎的病損侷限於視神經和脊髓破壞性病變較明顯，脊髓病變有時是壞死性而不是脫髓鞘，最終可致空洞形成，膠質細胞增生不明顯。