新生兒室間隔缺損是否可以自愈與缺損大小和肺血管阻力有關，若不經過治療，有1/3新生兒生後1年可能因為病情嚴重和複雜畸形而死亡。實際關於室間隔缺損的自然閉合率各家報道有所區別，但集中在21%-63%。小缺損閉合率較高而大缺損閉合率較低，5歲以內新生兒室間隔缺損閉合率較高，而5歲以上閉合率較低，但具體情況也有例外。

有報道稱新生兒出生20余天後複查，存在室間隔自然閉合的案例，但也有個別新生兒出生後由於病情嚴重而夭折。此外，大室間隔缺損的新生兒病情發展較快，會導致急性左心衰並出現早夭情況。因此，大室間隔缺損的新生兒，在新生兒期便需緊急進行手術治療，以免延誤最佳治療時期。