目前大多數胃腸道間質瘤病例都具有C-KIT或者PDGFRα基因突變的情況，這兩類基因突變會導致細胞異常增生。但是胃腸道間質瘤的具體發病機制至今不明確。誘發胃腸道間質瘤的病因可能與生活習慣、飲食習慣、環境因素和遺傳因素等有一定關係，但是關聯性比較弱。

1、生活習慣：各種不良的生活習慣，比方說一日三餐不規律、熬夜、暴飲暴食、抽菸、喝酒等，容易造成機體免疫力下降，增加患病的幾率；

2、飲食習慣：經常吃一些醃製的，或者是熱燙、燻烤的食物，如吃的特別鹹、特別燙等，這些都屬於不良的飲食習慣；

3、環境因素：處於化學工業比較發達的地區，空氣被汙染，甚至空氣中還會有致癌的成分存在；

4、遺傳因素：如果說家族當中有患過胃腸道間質瘤的成員，就會增加胃腸道間質瘤的遺傳易感性。

近90%的胃腸道間質瘤都是因為兩種基因突變導致的，一個是C-KIT基因，一個是PDGFRα基因。這兩個基因突變之後生成的異常蛋白不依賴配體即可生成二聚體，導致酪氨酸激酶自磷酸化持續激活下游的信號通路，造成細胞失控性增生，最終形成了間質瘤。