先天性食管閉鎖和食管氣管瘻發生的具體原因尚不清楚，與食管和氣管的胚胎髮育有關，有學者認為與炎症、血管發育不良和遺傳因素有關，高齡產婦和低體重兒易發生。
1、食管閉鎖氣管瘻多發生於未成熟兒、低體重兒。一般認為，先天性食管閉鎖及氣管食管瘻的形成與胚胎髮育有直接的關係。在胚胎早期，咽、食管、胃及呼吸器官均發源在原始前腸，在胚胎第3周時，胚胎人約3mm。此時，食管和氣管為單一管腔，以後在前腸的兩側各有一隔突逐漸向內生長，形成“嵴”樣內生物，至胚胎生長第36天時，胚胎長10~40mm，“嵴”樣內生物會合，從面將單一管腔分隔為前面的氣管和後面的食管。此過程一旦中斷，則可能會導致氣管食管瘻。形成食管閉鎖的原因目前解釋不十分清楚。
2、在食管發育過程中，內胚層的上皮增殖為復層，使管腔變窄及堵塞，以後，中間又出現許多空泡，繼而互相融合，於是重新形成管腔。若在此過程中，食管實質期的空泡融合過程發生障礙，食管未能重新溝通，則可引起食管閉鎖。
3、當氣管與食管分隔不全產生瘻管而相附著時，由於氣管向尾部延伸太快，致使食管壁被牽拉，結果是因瘻管的形成而導致食管閉鎖。