系統性紅斑狼瘡具有一定遺傳傾向，與遺傳背景相關，但與紅綠色盲等單基因遺傳病完全不同。雖然在已經完成的全基因組掃描中發現較多的易感基因，但並不意味著患者父母、兄弟姐妹或其他有血緣關係的人一定會發生系統性紅斑狼瘡，可能只是存在一些易感基因。

紅斑狼瘡的發生機制較為複雜，除遺傳背景外，在病毒感染、激素水平異常等多因素作用下如果引起免疫紊亂，尤其是T細胞、B細胞等免疫細胞的紊亂，造成細胞因子釋放、免疫球蛋白生成、自身抗體合成等，進而還可以激活補體，導致組織器官損傷，從而出現一系列的臨床表現。