梅毒主要的傳播途徑是性接觸傳染、垂直傳播。其中以性接觸傳染最為多見，佔95%以上，因梅毒患者的血液、體液中均有梅毒螺旋體的存在，患者通過性接觸或皮膚黏膜微小破損傳染；母體是梅毒患者，梅毒螺旋體可傳染給胎兒，導致先天梅毒的發生。

輸注含有梅毒螺旋體的血液，或者婦檢時使用不潔用品可以發生梅毒醫源性感染；少數患者可通過握手、哺乳、接觸汙染用品而導致感染。